Лечение хламидиоза: антибиотики. Рулид, сумамед, вильпрафен (непр. вильпрофен), макропен, ровамицин, доксициклин, эритромицин и другие антибактериальные препараты в лечении хламидиоза

Обновлено: 02.10.2022

При лечении хламидийной инфекции следует учитывать следующие обстоятельства: хламидия является внутриклеточным паразитом, поэтому при выборе антибиотиков следует ограничиваться только теми, которые способны проникать внутрь клетки. Кроме того, воспалительный процесс в гениталиях наряду с хламидиями часто вызывают и другие микроорганизмы, такие как Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, облигатные анаэробные бактерии и другие. С учетом изложенного

следует назначать антибиотики, оказывающие действие на всех возможных участников воспалительного процесса, то есть осуществлять синдромальый подход. Антихламидийный агент должен активно воздействовать на делящиеся - ретикулярные тельца (РТ).

Активность определяется минимальной подавляющей концентрацией (МПК) агента на возбудителей in vitro.

На основании многочисленных исследований в настоящее время при лечении хламидийной инфекции применяют три основных группы антибиотиков: тетрациклины, макролиды, фторхинолоны. Сульфаниламиды, пенициллины и цефалоспорины обладают низкой активностью и могут способствовать персистированию инфекции.

Тетрациклины: доксициклин

К ним относят тетрациклин и доксициклин. При неосложненных формах хламидийной инфекции (цервицит, уретрит, бессимптомное носительство хламидий в урогенитальном тракте) рекомендуется применять 7-14-дневные курсы тетрациклина по 500 мг четыре раза в день. Прием доксициклина позволяет применять более низкие дозы-100 мг два раза в день, что делает доксициклин более предпочтительным.

Макролиды: сумамед, ровамицин, рулид, клацид, макропен и вильпрафен

Эритромицин давно применяется при лечении хламидиоза, обладает вдвое большей активностью, чем азитромицин (сумамед), но тяжело переносится из-за возникающих диспептических нарушений. Эритромицин применяется по 500 мг два раза в день в течение 10 дней или 250 мг четыре раза в день в течение 7 дней.

Спиромицин (ровамицин) в значительной концентрации накапливается в воспалительном очаге, и хотя по минимальной ингибирующей активности ровамицин менее активен, чем эритромицин, его малая органотоксичность, хорошая переносимость делают препарат безопасным антибиотиком. Он принимается по 3 млн ЕД три раза в сутки в течение 10 дней.

Азитромицин (сумамед) - высокая терапевтическая концентрация этого антибиотика в тканях достигается после однократной дозы и сохраняется в очаге поражения не менее 5 суток. Сумамед эффективен также в отношении гонококка и бледной трепонемы, что позволяет его применять при гонорейно-хламидийной инфекции и сочетании хламидиоза с ранними формами сифилиса. Сумамед рименяется по следующей схеме: первый прием-1,0 г за час до еды или через 2 часа после еды, в последующие дни 500 мг однократно, курс 5-7 дней или 500 мг однократно в первый день, в последующие дни по 250 мг однократно в течение 10 дней (на курс 3 г). Основной недостаток-неактивен в отношении Mycoplasma hominis , анаэробов рода Bacteroides.

Рокситромицин (рулид) -- обладает высокой активностью в отношении как хламидий, так и Ureaplasma urealiticum. После приема внутрь концентрация рулида в крови достигает максимума через 1,5 - 2 часа , обладает малым количеством побочных эффектов. Рулид ыводится медленно, период полувыведения составляет 10-15 часов. Назначается рулид по 150 мг два раза в день (за 15 минут до еды) в течение 10-14 дней.

Кларитромицин (клацид) - активен в отношении хламидий и уреаплазм. При приеме внутрь клацид устойчив к кислой среде желудка, и, поэтому, назначается независимо от приема пищи. Период полувыведения основного вещества клацида составляет 3,5-4,5 часа. Клацид назначают по 250 мг два раза в день в течение 10-14 дней, при затяжном течении его назначают в виде внутривенных введений в дозе 500 мг/сутки на физиологическом растворе в течение 2 суток, затем переходят на пероральный прием.

Джозамицин (вильпрафен, непр. вильпрофен). Вильпрафен назначается в дозе 500 мг два раза в день в течение 10 суток. Врачами России накоплен большой опыт использования препарата вильпрафен. Однако пациенты почему-то называют препарат неправильно - вильпрофен.

Мидекамицин (макропен). Макропен - известный препарат макролид. Макропен назначается в дозе 400 мг три раза в день в течение 14 дней.

Фторхинолоны: тарифид и ципробай

УВЕДОМЛЕНИЕ

Данная работа написана врачами-профессионалами для врачей-профессионалов.
Она не предназначена для широкой аудитории и не является руководством
для диагностики и тем более лечения каких-либо заболеваний без участия врача.

Системные антибиотики в терапии бактериальных инфекций кожи и мягких тканей: фокус на макролиды


Для цитирования: Белоусова Т.А., Каюмова Л.Н., Горячкина М.В. Системные антибиотики в терапии бактериальных инфекций кожи и мягких тканей: фокус на макролиды. РМЖ. 2011;21:1317.

Эпидемиология Бактериальные инфекции кожи, вызывающие ее гнойное воспаление, были выделены в группу инфекционных дерматозов французским ученым H. Leloir в 1891 г. под названием пиодермиты (pyon - гной, derma - кожа). За рубежом пиодермии обычно относят к обширной группе инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), включающей, помимо инфекций кожи и ее придаточных образований, инфекции подкожно-жировой клетчатки и нижележащих тканей.

Литература
1. Jones M.E., Karlowsky J.A., Draghi D.C, Thornsberry C., Sahm D.F., Nathwani D. Epidemiology and antibiotic susceptibility of bacteria causing skin and soft tissue infections in the USA and Europe: a guide to appropriate antimicrobial treatment. Int J Antimicrob Agent 2003; 22:406-19.
2. Н.Н. Мурашкин, М.Н. Глузмина, Л.С. Галустян. Гнойничковые поражения кожи в практике детского дерматолога: свежий взгляд на старую проблему. РЖКВБ: Научно-практический журнал, 2008, №4, с. 67-71.
3. Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике. Болезни и возбудители. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия: № 3, том 7, с. 255-270, 2005.
4. Т.А. Белоусова, М.В. Горячкина. Бактериальные инфекции кожи: проблема выбора оптимального антибиотика. РМЖ 2005, том 13, №16, с. 1086-1089.
5. Таха Т.В., Нажмутдинова Д.К. Рациональный выбор антибиотикотерапии при пиодермиях. РМЖ 2008, том 16, №8, с. 552-555.
6. Новоселов В.С., Плиева Л.Р. Пиодермии. РМЖ 2004, том 12, №5, с. 327-335.
7. Масюкова С.А., Гладько В.В., Устинов М.В., Владимирова Е.В., Тарасенко Г.Н., Сорокина Е.В. Бактериальные инфекции кожи и их значение в клинической практике дерматолога. Consilium medicum 2004, том 6, №3, с. 180-185.
8. T. File. Diagnosis and antimicrobial therapy of skin and soft tissue infections. Ohio, USA. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия: № 2, том 5, с. 119-125, 2003
9. Шляпников С.А., Федорова В.В. Использование макролидов при хирургичесаких инфекциях кожи и мягких тканей. МРЖ,2004.-т.12,№4,с204-207
10. Гучев И.А., Сидоренко С.В, Французов В.Н. Рациональная антимикробная химиотерапия инфекций кожи и мягких тканей. Антибиотики и химиотерапия. 2003, т.48, 10, с.25-31
11. Parsad D., Pandhi R., Dogras S. A guide to selection and appropriate use ofmacrolides in skin infection Am J Clin Dermatol 2003; 4:389-97
12. Яковлев С.В., .Ухтин С.А. Азитромицин: основные свойства, оптимизация режимов применения на основе фармакокинетических и параметров. Антибиотики и химиотерапия. 2003 т. 48, №2. - с. 22-27
13. Туровский А.Б,.Колбанова И.Г Макролиды в лечении инфекций дыхательных путей с позиций ЛОР-врача: «за» и «против» Consilium medicum, 2010г.,№4, том.12, с.11-14.
14. Прохорович Е.А. Азитромицин. От клинической фармакологии к клинической практике. РМЖ 2006, том 14, №7, с. 567-572
15. Бердникова Н.Г. Актуальные аспекты применения азитромицина (Азитрал) в терапии внебольничных пневмоний у взрослых. РМЖ 2006, том 14, №22, с. 1625-1628.
16. Хрянин А.А., Решетников О.В. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность). РМЖ 2008, том 16, №1, с. 23-27.
17. Серов В.Н., Дубницкая Л.В., Тютюнник В.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения. РМЖ 2011, том 19, №1, с. 46-50.
18. Талашова С.В. Некоторые аспекты применения антибактериальных препаратов в педиатрии на примере макролидов. РМЖ 2009, том 17, №7, с. 464-466
19. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О. Место азалидов в педиатрической практике. РМЖ 2008, том 16, №3, с. 121-125.
20. Соловьев А.М., Поздняков О.Л., Терещенко А.В. Почему азитромицин считается препаратом выбора для лечения урогенитальной хламидийной инфекции. РМЖ 2006, том 14, №15, с. 1160-1164.
21. Гуров А.В., Изотова Г.Н., Юшкина М.А. Возможности применения препарата Азитрал в терапии гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов. РМЖ 2011, том 19, №6, с. 405.
22. Klani R. Double-blind, double-dummy comparison of azithromycin and cephalexin in the treatmen of skin and skin structure infection. Eur.J. Clin. Microbiol. Infect.Dis. 1999,Oct. 10 (10) - p.880-84


Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Антибиотики при очаге хронической инфекции

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

А-стрептококковая инфекция глотки в практике интерниста

Проблема инфекций глотки, вызванных Β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), по-прежнему сохраняет свою актуальность как во врачебном, так и в общемедицинском плане. В настоящей статье представлены данные, свидетельствующие о "возрождении" высоковирулентной БГСА-инфекции и нарастании частоты осложнений (острая ревматическая лихорадка, синдром токсического шока), обоснована необходимость рациональной антибактериальной терапии данной патологии. Препаратами выбора для лечения острых форм БГСА-тонзиллита и фарингита являются пенициллины (амоксициллин, бензатин-пенициллин, феноксиметилпенициллин) и цефалоспорины I поколения (цефадроксил), а при непереносимости Β-лактамных антибиотиков - макролиды (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин). При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита и фарингита, когда вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими Β-лактамазы, достаточно высока, применяют ингибитор-защищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины II поколения (цефуроксим-аксетил). Антибиотики - линкозамины (линкомицин, клиндамицин) используют в терапии острого и хронического БГСА - тонзиллита и фарингита как препараты резерва.

А-стрептококковые инфекции глотки — тонзиллит и фарингит — принадлежат к числу широко распространенных заболеваний верхних дыхательных путей и нередко встречаются в клинической практике врачей различных специальностей, в первую очередь терапевтов и педиатров.

B-гемолитический стрептококк группы A (Streptococcus pyogenes, БГСА) является наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита и фарингита. Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки группы C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseriagonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского—Плаута—Венсана), крайне редко — микоплазмы и хламидии [1].

БГСА передается воздушно-капельным путем. Вероятность заражения увеличивается при высокой обсемененности и тесном контакте. Источниками инфекции являются больные и (реже) бессимптомные носители. Характерна быстрота распространения инфекции, особенно в организованных коллективах. Поражаются преимущественно дети в возрасте 5—15 лет и лица молодого возраста.

Наибольшая заболеваемость БГСА-тонзиллитом и фарингитом наблюдается ранней весной. Фарингит, вызванный вирусом гриппа, коронавирусами, респираторно-синцитиальными вирусами, возникает преимущественно в осенне-зимний период.

Точные данные официальной статистики по БГСА-инфекциям отсутствуют. Однако, как свидетельствуют результаты американских исследователей, практически каждый ребенок, достигший 5-летнего возраста, имеет в анамнезе перенесенную БГСА-инфекцию глотки, а в возрасте 13 лет количество эпизодов заболевания достигает трех [2]. При этом прямые и косвенные расходы, связанные с каждым случаем БГСА-тонзиллита/фарингита, составляют $205. При экстраполяции этих данных на все население США, указанная стоимость колеблется от $224 млн до $539 млн ежегодно [3].

Вся имеющаяся на сегодня информация свидетельствует о том, что по крайней мере в пределах нескольких следующих десятилетий человечество не сможет быть избавлено от стрептококка этой группы. Более того, проведенный В.Д. Беляковым анализ эпидемиологического процесса показал, что в конце ХХ века появилась и нарастает БГСА-инфекция, являющаяся аналогом таковой прошлых времен. И в ближайшем будущем предстоит решающее сражение с высоковирулентной агрессивной БГСА-инфекцией, которая в соответствии с ее биологическими характеристиками способна проявить такую же мощь, как и в начале ХХ века [4].

Данное положение уже нашло свое подтверждение.

В середине 1980-х годов в США, стране, имевшей наиболее благоприятные медико-статистические показатели, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ) среди детей и молодых взрослых. Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток которых превышал средний по стране и которые имели отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи. Примечательно, что в большинстве случаев диагноз ОРЛ был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин данной вспышки далеко не последнюю роль сыграл и так называемый врачебный фактор. Как оказалось, многие молодые врачи никогда не видели больных ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали о профилактическом значении пенициллина и часто вообще не имели представления о том, что при БГСА-тонзиллитах/фарингитах нужно применять антибиотики. Наряду с этим было показано, что в 1/3 случаев ОРЛ являлась следствием БГСА-тонзиллита, протекавшего со стертым клиническим симптомокомплексом (удовлетворительное общее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная, небольшое чувство першения в глотке, исчезающее через 1—2 дня), когда большинство больных не обращались за медицинской помощью, а проводили лечение самостоятельно без применения соответствующих антибиотиков.

И хотя основными «входными воротами» для этой угрожающей жизни инфекции служили кожа и мягкие ткани, в 10—20% случаев заболевание ассоциировалось с первичным очагом, локализующимся в лимфоидных структурах носоглотки. Более того, при анализе инвазивных БГСА-инфекций в США в 1985—1992 гг. установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ и синдромом токсического шока стрептококкового генеза были очень схожими как по времени, так и по амплитуде.

В ходе ретроспективного исследования, выполненного в штате Юта (США), было выявлено, что в период с 2002 по 2010 г. ежегодная частота инвазивной БГСА-инфекции значимо увеличилась в целом (3,5 и 9,8 на 100 тыс. населения соответственно, р=0,01), а также среди детей (3,0 и 14,1 на 100 тыс. соответственно, р=0,01) и взрослых (3,4 и 7,6 на 100 тыс. населения соответственно, р=0,02) в отдельности [5].

Подтверждением вышеизложенного также служат недавние вспышки ОРЛ в отдельных регионах таких развитых стран, как Италия и Израиль [6, 7].

Автору представляется нецелесообразным излагать клинику и диагностику А-стрептококковых инфекций глотки на страницах данного издания. Поэтому в рамках этой статьи хотелось бы только подчеркнуть, что диагноз БГСА-тонзиллита/фарингита должен быть подтвержден микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки либо экспресс-тестом определения БГСА-антигена.

Учитывая возможность спонтанного купирования клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и выздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и т.д.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и даже вредным для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.

На сегодняшний день истинные причины упомянутого «возрождения» высоковирулентной БГСА-инфекции остаются полностью не раскрытыми. В связи с этим точный диагноз и обязательная рациональная антибиотикотерапия БГСА-тонзиллита (в том числе его малосимптомных форм) стали играть еще более важную роль как в контроле за распространением этих инфекций, так и в профилактике осложнений.

К одной из первых публикаций об успешном применении пенициллина G (бензилпенициллина) при БГСА-инфекции относится датированная 1948 г. работа из Дании [8]. Однако истинная значимость пенициллина была установлена несколькими годами позже в исследованиях, выполненных с привлечением солдат-новобранцев одной из баз ВВС США в штате Вайоминг. При этом частота развития ОРЛ среди лиц, пролеченных по поводу ангины депо-формой пенициллина G, была в 23 раза меньше по сравнению с группой, не получавшей лечение [9].

В конце 1950-х годов в клиническую практику была внедрена кислотоустойчивая лекарственная форма препарата (пенициллин V, феноксиметилпенициллин), что позволило проводить успешную терапию БГСА-инфекций глотки при пероральном приеме антибиотика. В дальнейшем эффективность и безопасность пенициллинов была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях с вовлечением большого количества пациентов (детей и взрослых).

Несмотря на то, что БГСА попрежнему сохраняет практически полную чувствительность к β-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 24—30% и даже достигает 38%. В качестве возможных причин этого явления называются следующие.

1. Низкая комплаентность (исполнительность) больных. Известно, что более чем у половины пациентов на 4-й день болезни исчезает лихорадка и боль в горле, а концу 6-х суток клиническая симптоматика БГСА-тонзиллита купируется практически полностью. В связи с этим многие больные самостоятельно прекращают прием антибиотика. По имеющимся данным, при назначении стандартной 10-дневной схемы пенициллинотерапии на 9-е сутки продолжали прием препарата всего лишь 8% больных [10]. Более того, анализ причин упомянутой вспышки ОРЛ в США позволил выявить, что в 10—15% случаев имело место несоблюдение сроков лечения пенициллином предшествовавшей заболеванию БГСА-инфекции глотки.

2. Гидролиз пенициллина специфическими ферментами — β-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами-ко-патогенами (S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин при хроническом тонзиллите. Известно, что у здоровых лиц миндалины в норме колонизированы ротоглоточной микрофлорой, представляющей около 100 различных видов микробов-комменсалов. При наличии хронического воспалительного процесса в миндалинах и под влиянием антибиотиков (особенно пенициллина) состав оральной флоры претерпевает изменения, выражающиеся в нарастании числа штаммов бактерий, способных продуцировать β-лактамазы (феномен селективного прессинга). Показано, что к концу XX века частота выявляемости ко-патогенов, продуцирующих β-лактамазы, у детей с хроническим рецидивирующим тонзиллитом повысилась до 94%.

3. Реинфицирование БГСА. Риск реинфекции особенно велик в закрытых и полузакрытых коллективах (детские сады, школы, училища, дневные стационары и т.д.) Сообщают, что реинфекция может развиваться при контакте как с инфицированным лицом, так и с контаминированными предметами. Среди 104 детей, получивших 10-дневный курс пенициллина по поводу БГСА-тонзиллита, А-стрептококки были выделены повторно на съемных ортодонтических приспособлениях (19% случаев) и на зубных щетках (11% случаев). Авторы делают вывод о том, что упомянутые предметы, вероятно, могут быть источником реинфекции у некоторых больных [11].

4. Нарушение колонизационной резистентности. А-стрептококки, являющиеся представителями сапрофитной микрофлоры глотки, защищают последнюю от колонизации БГСА. Показано, что после курса антибиотикотерапии у больных, ротоглотку которых колонизировали А-стрептококками (в виде орального спрея), отмечалась более низкая частота рецидивов БГСА-тонзиллита, чем в контрольной группе (2 и 23% соответственно) [12]. Следовательно, бактерицидное действие пенициллина на α-гемолитические стрептококки может нарушить этот протективный механизм.

5. Носительство БГСА. Увеличивающееся число неудач пенициллинотерапии может быть отражением нарастания в популяции носителей БГСА — лиц, у которых ротоглотка колонизирована α-стрептококками, но клинические симптомы инфекции отсутствуют. По данным метаанализа, частота асимптомного БГСА-носительства среди детей колеблется от 3 до 26%, составляя в среднем 12% [13].

6. Феномен интернализации. Показано, что БГСА, являющиеся по сути внеклеточными патогенами, могут проникать внутрь эпителиальных клеток слизистой оболочки дыхательных путей и таким образом быть защищенными от действия β-лактамных антибиотиков [14].


Как видно из табл. 1, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора при лечении острых форм БГСА-тонзиллита/фарингита. Оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 2 и 80% соответственно).

Назначение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА-тонзиллита/фарингита, а также инфекций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным по причине неудовлетворительных фармакокинетических характеристик препарата (в первую очередь — низкая биодоступность).

Применение феноксиметилпенициллина представляется оправданным только у младшего контингента больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.

Назначение однократной инъекции бензатин-пенициллина целесообразно в следующих ситуациях:

— низкая исполнительность больных;

— ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников;

— неблагоприятные социально-бытовые условия (фактор скученности);

— вспышки БГСА-инфекции в организованных коллективах;

— невозможность перорального приема.

При непереносимости β-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин), противострептококковая активность которых сопоставима с таковой для пенициллина. Эти препараты также обладают способностью создавать высокую концентрацию в очаге инфекции и хорошей переносимостью. Применение эритромицина — первого представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто, по сравнению с другими макролидами, вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Антибиотики — линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) также обладают высокой противострептококковой активностью, но их назначают при БГСА-тонзиллите/фарингите только при непереносимости как b-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Среди этих пациентов достаточное число больных, у которых проведено оперативное лечение ревматических пороков сердца — протезирование сердечного клапана(-ов) или его(их) реконструкция с применением протезного материала. Поэтому у данной категории пациентов линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.


Как уже указывалось, при наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим-аксетил), а при непереносимости β-лактамных антибиотиков — линкозамидами (табл. 2). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола (бисептола) и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателях эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не обосновано по причине низкой природной противострептококковой активности этих препаратов.

Таким образом, в начале XXI века вопросы своевременной и качественной диагностики и рациональной антибиотикотерапии БГСА-инфекций глотки попрежнему сохраняют свою актуальность. В то же время необходимо подчеркнуть, что и в наступившем столетии должны сохранить приоритетное значение общеукрепляющие мероприятия и соблюдение элементарных гигиенических принципов. В первую очередь это касается ограничения контактов (особенно у предрасположенных лиц) с больным БГСА-инфекцией, рационального питания, обеспечения достаточным количеством витаминов, в первую очередь группы С, использования индивидуального белья, полотенец, зубных щеток, проветривания комнат, классов и т.д. Эти общие рекомендации нашли свое подтверждение в середине XX века, когда еще до внедрения пенициллинотерапии и бициллинопрофилактики было отмечено снижение первичной заболеваемости ОРЛ в нашей стране, совпавшее с расселением коммунальных квартир, переводом школ на односменную работу, улучшением питания и повышением общей культуры жизни.

Несмотря на то, что появившиеся в последние годы новые антибактериальные средства существенно расширили возможности антимикробной терапии БГСА-тонзиллита/фарингита, они не решили данную проблему полностью. В связи с этим многие исследователи связывают большие надежды с созданием и совершенствованием вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов «ревматогенных» БГСА-штаммов, не вступающих в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Опубликованы первые данные клинических испытаний 26-валентной вакцины. Результаты исследований с участием 30 здоровых добровольцев показали, что созданная рекомбинантная вакцина против А-стрептококка стимулирует иммунный ответ без каких-либо признаков токсичности. По мнению создателей, она способна обеспечивать защиту против большинства А-стрептококковых штаммов, в том числе вызывающих острый тонзиллит, синдром стрептококкового токсического шока и некротизирующий фасциит [18].

Следующая задача — это оценка безопасности и эффективности вакцины у детей и подростков, как наиболее угрожаемого по развитию ОРЛ контингента в рамках крупномасштабных исследований, включающих от 10 000 до 60 000 испытуемых. В дальнейшем применение такой вакцины в рамках первичной профилактики ОРЛ было бы целесообразно в первую очередь у лиц с генетическими маркерами, указывающими на предрасположенность к заболеванию.

Антибактериальная химиотерапия раневой инфекции

Под термином "антибактериальная химиотерапия" понимают использование химических соединений, назначаемых при инфекционных заболеваниях и вызывающих гибель их возбудителей без повреждения тканей хозяина.

К сожалению, многие из препаратов, разработанных в 40-60 годах, в настоящее время во многом утратили свою клиническую значимость, что обусловлено эволюцией микроорганизмов, возникновением их устойчивости к действию антибиотиков.

Этот биологический феномен - антибиотикорезистентность - определяет как тактику терапии и направления деятельности фармацевтической промышленности, вынужденной производить все новые антибактериальные препараты, так и направления научных исследований по поиску новых групп препаратов, более эффективных для лечения раневой инфекции.

Раневая инфекция в общей структуре хирургической заболеваемости занимает одно из ведущих мест.

Гнойно-воспалительные процессы наблюдаются у 35% - 45% хирургических больных. Инфекция является причиной не только различных хирургических заболеваний, но и многочисленных послеоперационных осложнений: от нагноения послеоперационной раны до развития хирургического сепсиса, который часто приводит к смерти больного.

Причины возрастания частоты и течения гнойной инфекции в хирургии многообразны и включают в себя следующие факторы: увеличение объема оперативных вмешательств, особенно у больных группы риска, широкое использование методов инструментального обследования и лечения, сопровождающееся инфицированием больного (внутрисосудистые и мочевые катетеры, интубационные трубки, эндоскопические манипуляции и др.), распространение антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Указанные факторы, а также нерациональное использование антибиотиков привели к увеличению частоты внутрибольничных инфекций, вызываемых множественно устойчивыми условно-патогенными возбудителями.

Более половины всех используемых в настоящее время в мире антибиотиков составляют беталактамы (пенициллины, цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы).

Данные бактериологических исследований, проведенных в различных клиниках, свидетельствуют о приобретении патогенными микроорганизмами устойчивости к длительно применяемым в практике антибактериальным препаратам (пенициллин, стрептомицин, ампициллин, амоксициллин, цефазолин и др.).

Наиболее значимым механизмом формирования резистентности к беталактамным антибиотикам является продукция бактериями беталактамаз - с ним связано приблизительно 80% случаев устойчивости как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, что является одной из основных причин снижающейся эффективности многих традиционных для каждого стационара антибактериальных препаратов.

Одним из путей преодоления антибиотикорезистентности является использование ингибиторов беталактамаз в сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами в составе комбинированных препаратов. На основе ингибитора беталактамаз клавулановой кислоты создан комбинированный препарат амоксициллин/клавуланат калия, на основе ингибитора беталактамаз сульбактама созданы комбинированные препараты тикарциллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, на основе ингибитора беталактамаз тазобактама - пиперациллин/тазобактам.

Изучение возбудителей тяжелых хирургических гнойных осложнений и их чувствительности к антибактериальным препаратам позволяет считать наиболее эффективными лекарственными средствами:

  • аминогликозиды 3 поколения (нетилмицин, амикацин, сизомицин),
  • цефалоспорины III-IY поколения,
  • фторхинолоны,
  • линкозамины,
  • имипенем, меропенем,
  • антибиотики в комбинации с ингибиторами беталактамаз (ампициллин и цефоперазон с сульбактамом, амоксициллин с клавулановой кислотой, пиперациллин с тазобактамом).

При выявлении метициллинрезистентных микроорганизмов - ванкомицин, тейкапланин. Достаточно высокую клиническую значимость сохраняют давно известные антимикробные препараты - диоксидин и фурагин-растворимый.

Выбор антибактериального препарата должен быть обоснован не только данными бактериологического исследования, но и тяжестью проявления клиники интоксикации, степенью выраженности полиорганной недостаточности, обширностью гнойного процесса.

При ограниченном гнойном процессе, отсутствии клинико-лабораторных признаков интоксикации предпочтение должно отдаваться пероральным формам препаратов.

При установлении осложненного течения раневой инфекции с вовлечением внутренних органов антибактериальная терапия должна базироваться только на инъекционных формах. в этих случаях все антибиотики должны вводиться только через катетеры, установленные в центральные вены или в артерии, при наличии гнойного процесса на нижних конечностях.

Современная антибактериальная терапия раневой инфекции базируется на обязательности адекватного хирургического лечения гнойного очага, дополненного новыми антибактериальными препаратами, назначаемыми рациональным путем и в адекватных дозах, ориентируясь на тяжесть раневого процесса при регулярном контроле состава микрофлоры в ранах и контроля переносимости проводимой терапии.

В экстренных случаях, при отсутствии возможности выполнения бактериологических исследований, иногда допускается использование антибактериальных препаратов, перечисленных в программах эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии больных с раневой инфекцией (рис. 30).

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

В развитии химиотерапии можно проследить три периода: до работ П. Эрлиха (до 1891 г.), период исследований П. Эрлиха и после 1935 г., когда были открыты сульфаниламиды и антибиотики.

Непреходящее и сегодня значение сохраняют тезисы Эрлиха, сформулированные на основе опыта и логики поисковой работы: "Химиотерапия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда организму".

Важнейшие для медицинской практики антибиотики ХХ века были открыты или случайно (пенициллин), или путем так называемого направленного скрининга.

Продукты жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (Penicillium, Streptomyces, Bacillus, а также высших грибов), обладающие способностью убивать возбудителей болезни, обозначают в узком смысле как антибиотики.

"Глядя на зараженные раны, на людей, которые мучились и умирали, я сгорал от желания найти какое-нибудь средство, которое способно убить микробы" (Флеминг А., 1881-1995 гг.).

Сегодня каждый прохожий молча, почтительно склонит голову, прочитав на могильном памятнике "Сэр Александр Флеминг - изобретатель пенициллина".

Народ нашей страны всегда будет благодарен З.В. Ермольевой - создателю отечественного пенициллина, спасшего тысячи жизней раненых в годы Великой отечественной войны.

В 1943 г. Фармакологический комитет по докладу З.В. Ермольевой принимает решение о медицинском применении отечественного пенициллина. С этой даты началась эра антибиотиков в нашей стране. З.В. Ермольева, Н.И. Гращенков, И.Г. Руфанов проводят в течение двух месяцев детальное изучение эффективности пенициллина при лечении более чем 1200 раненых (эвакогоспиталь № 5004).

1943 г. - лечение и схемы применения первого отечественного пенициллина на 25 "безнадежных" и впоследствии выздоровевших септических больных проводила врач-хирург Анна Марковна Маршак.

"Боевое крещение" отечественный пенициллин получил на 1-ом Прибалтийском фронте под руководством главного хирурга Армии Н.Н. Бурденко.

Ученик З.В.Ермольевой - С.М.Навашин, академик РАМН, профессор, лауреат Государственной премии, директор Государственного центра по антибиотикам, продолжил основные направления ее фундаментальные исследования в комплексной науке об антибиотиках с начала 50-х годов.

Под руководством С.М.Навашина за 50-летний период в ГНЦА были разработаны антибактериальные препараты практически всех групп:

  • природные, пролонгированные и полусинтетические пенициллины,
  • природные и полусинтетические аминогликозиды,
  • полусинтетические цефалоспорины,
  • тетрациклины,
  • макролиды,
  • резервные противотуберкулезные антибиотики,
  • рифампицин и его производные,
  • линкомицин,
  • фузидин,
  • противоопухолевые антибиотики,
  • полимиксины,
  • липосомальные формы антибиотиков.

Разработана отечественная технология важнейших фторхинолонов 1 поколения.

Уже в 70-е годы отечественная промышленность антибиотиков занимала второе место в мире, как по объему, так и по номенклатуре выпускаемых препаратов. В таблице на рис.1 приведена классификация антибактериальных средств.

"Золотая эра" антибиотикотерапии ознаменовалась выдающимися достижениями во всех областях медицины - снижением распространения инфекций, тяжести их течения и снижением показателя смертности при инфекционных заболеваниях. Ушли в прошлое представления о неизлечимости многих инфекционных заболеваний (сепсис, туберкулез, эндокардит, многих особо опасных инфекций и др.). Об эффективности антибиотикотерапии можно судить, например, по показателям смертности при пневмонии: до 40-х годов - 30-40%, после внедрения пенициллина - 5% (С.М. Навашин, 1997 г.).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Больные с раневой инфекцией, получающие длительную антибактериальную терапию сразу несколькими препаратами, являются группой высокого риска поражения микотическими инфекциями. Летальность при инвазивных микозах, вызванных, например, грибами рода Candida, достигает 85%. Кандидоз, являясь эндогенной инфекцией, может проявляться клиникой поражения грибами мозга, печени, селезенки, почек, сердца, легких, суставов. Для лечения в арсенале врача имеется только пять эффективных противогрибковых препаратов: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, флюцитозин и липосомальный амфотерицин В.

Наибольшее распространение в клиниках получили первые два - амфотерицин В и флуконазол. Вместе с тем, несмотря на высокую клиническую эффективность к амфотерицину В, при лечении кандидемии этот препарат используется значительно реже из-за его токсического воздействия на почки. Липосомальный амфотерицин В менее токсичен, более удобен в использовании, так как его можно вводить через периферические вены. Флуконазол считается препаратом выбора при кандидемии, раневой инфекции, перитоните, инфекции мочевыводящих путей

ЭУБИОТИКИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ДИСБАКТЕРИОЗА У БОЛЬНЫХ С РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Длительная антибактериальная терапия, лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия неизбежно приводят к значительным качественным и количественным изменениям в составе нормальной микрофлоры человека. Для профилактики эндогенной инфекции у тяжелых больных применяется селективная деконтаминация пищеварительного тракта. Используется пероральное или интрагастральное введение антибиотиков, не всасывающихся в кишечнике. При раневой инфекции, если позволяет клиническая ситуация, предпочтение отдается химиотерапевтическим препаратам для местного применения. В профилактике и лечении дисбактериозов при раневой инфекции в настоящее время упор делается на применение бактериальных биологических препаратов из нормальной микрофлоры, т.е. применение эубиотиков, изготовляемых на основе бифидумбактерий, лактобацилл, кишечной палочки, споровых форм бактерий. Последними исследованиями установлена высокая эффективность биопрепарата "Бифилиз" (сочетание лизоцима и бифидумбактерина).

Для сохранения нормальной экологии кишечника необходимо включение в комплексное лечение пробиотиков.

  • монокомпонентных (бифидумбактерин, лактобактерин, колибактерин, споробактерин, бактиспорин, бактисубтил и др.);
  • поликомпонентных (бифилонг, ацилакт, ацинол, линекс, биоспорин);
  • комбинированных (бифидумбактерин форте, бифилиз).

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ АНТИБИОТИКА

Эффективность действия антибиотика зависит от создания высокой его концентрации в очаге поражения, что достигается назначением соответствующей дозы препарата и введением его оптимальным путем.

При местном характере гнойной инфекции с целью купирования острого гнойного процесса достаточно использование одного антибактериального препарата с обязательным местным лечением гнойной раны под повязками с мазями на полиэтиленгликолевой основе, обладающими широким спектром антимикробной активности, или современными йодофорами, диоксидином, усиливающими антимикробное действие препаратов, назначенных для общей антибактериальной терапии.

При обширных гнойных очагах, сепсисе необходимо повышать дозы антибиотиков до максимальных, с учетом видового состава микрофлоры, выделенной из разных биологических сред. Целесообразно использовать комбинации 2-3 препаратов. Препараты необходимо вводить через катетеры, установленные в центральные вены, что позволяет при лечении генерализованных форм создать и длительно поддерживать на нужном уровне концентрацию антибиотика не только в очаге поражения, но и во всем организме больного.

При локализации гнойного очага на нижних конечностях эффективно внутриартериальное введение препаратов в нижнюю надчревную артерию методом круглосуточной инфузии с помощью перфузоров.

Длительная внутриартериальная инфузия позволяет создавать и поддерживать достаточно высокую концентрацию препаратов в тканях поврежденной конечности, оставляя при этом концентрацию антибиотиков в общем кровотоке на более низком уровне. Это способствует повышению эффективности антибактериальной терапии и уменьшает возможность общего токсического воздействия антибиотиков.

КОНТРОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ОБШЕЙ И МЕСТНОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

Чрезмерное, часто неконтролируемое увлечение каким-нибудь одним препаратом, несоблюдение правила чередования лекарственных средств с учетом стадии течения раневого процесса или назначение одномоментно нескольких лекарственных форм, содержащих одинаковый антимикробный компонент, могут привести к сенсибилизации организма с последующим развитием местной или общей аллергической реакции, иногда с проявлениями токсического поражения внутренних органов. Для своевременной диагностики развивающейся реакции целесообразно внедрение в практику медикаментозного теста "In vitro" индекс лекарственной чувствительности (ИЛЧ) по Демьяненко С.М. (1989 г.).

При хорошей переносимости различных препаратов ИЛЧ составляет 0,96 - 1,0, а в группе с развивающейся аллергической реакцией на какой-нибудь препарат, входящий в комплексное лечение, этот показатель находится на уровне 0,76 - 0,83.

Регулярная постановка данного теста в группе больных с длительной терапией или при многокомпонентной терапии позволяет своевременно диагностировать процесс формирования замедленной аллергической реакции, уточнить истинный причинный препарат (анестетики, растворители препаратов, витамины, белковые препараты, сосудистые препараты и др.) и в ряде случаев избежать ошибочной отмены антибактериального препарата.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

При местном гнойном процессе достаточно введение антибиотика в течение 3-5 суток. Более длительная терапия проводится в группах больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей, с генерализацией инфекционного процесса. Критерием необходимости продолжения терапии или отмены препаратов должны служить данные бактериологического контроля, а также динамика клинических показателей.

Основными критериями отмены терапии являются исчезновение патогенной микрофлоры из гнойного очага или снижение количества микробов в 1 г ткани раны, отчетливая положительная динамика клинико-лабораторных показателей раневого процесса, нормализация температуры, улучшение общего состояния больного и т.д.

Ранняя отмена антибактериальной терапии до достижения стойкого клинического эффекта может привести к рецидиву или затяжному течению заболевания и значительно осложнить дальнейшее лечение.

СТУПЕНЧАТАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

В настоящее время антибиотики выпускаются в лекарственных формах, предназначенных как для парентерального введения, так и для приема внутрь (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и др.)

Наличие двух лекарственных форм одного и того же препарата позволяет последовательно использовать их (сначала парентерально, а затем внутрь). Ориентируясь на динамику клинических признаков раневого процесса, можно сократить сроки введения препарата парентерально и перейти на прием внутрь, что значительно сокращает общие затраты на лечение (расходные материалы, трудозатраты медперсонала), улучшает комфортность лечения, сокращает сроки пребывания больного в стационаре.

Снижение эффективности противомикробных препаратов в полимикробной среде


Исследование показало, что для устранения бактериальной инфекции дыхательных путей требуются гораздо более высокие дозы антибиотиков при наличии других видов микроорганизмов.

Это помогает объяснить, почему респираторные инфекции часто персистируют у людей с такими заболеваниями легких, как муковисцидоз, несмотря на лечение. В исследовании, опубликованном 19 марта в журнале ISME, ученые утверждают, что даже низкий уровень одного вида микробов в дыхательных путях может оказывать значительное влияние на то, как другие виды реагируют на антибиотики. Полученные результаты подчеркивают необходимость учитывать взаимодействие между различными видами возбудителей при лечении инфекций антибиотиками - и соответствующим образом корректировать дозировку.

"Люди с хроническими инфекциями часто имеют коинфекцию несколькими патогенами, но проблема в том, что мы не принимаем это во внимание, решая, каким количеством конкретного антибиотика их лечить. Наши результаты могут помочь объяснить, почему у этих людей антибиотики просто не работают так хорошо, как должны", - говорит Томас О'Брайен, который проводил исследование в рамках своей диссертации на кафедре биохимии Кембриджского университета и является первым автором статьи.

Хронические бактериальные инфекции, такие как инфекции дыхательных путей человека, очень трудно вылечить с помощью антибиотиков. Хотя эти типы инфекции часто связаны с одним патогенным видом, очаг инфекции часто колонизируется рядом других бактерий, большинство из которых обычно не являются патогенными сами по себе. Варианты лечения обычно направлены на борьбу с одним патогеном и мало учитывают совместно обитающие виды. Однако эти методы лечения часто не помогают избавиться от инфекции. До сих пор ученые не могли понять, почему так происходит.

Полимикробные инфекции часто встречаются в дыхательных путях людей с муковисцидозом. Несмотря на лечение сильными дозами антибиотиков, эти инфекции часто сохраняются в течение длительного времени. Хронические инфекции дыхательных путей у людей с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) также часто бывают полимикробными.

Для проведения исследований авторы разработали упрощенную модель дыхательных путей человека, содержащую искусственную мокроту, которая по химическому составу напоминала настоящую, что позволило им стабильно выращивать смесь различных микробов, включая патогенные, в течение нескольких недель. Это дало возможность исследователям воспроизвести и изучить в лаборатории инфекции с несколькими видами бактерий, то есть полимикробные инфекции.

В эксперименте использовались: Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus, а также грибок Candida albicans - сочетание, обычно присутствующее в дыхательных путях людей с муковисцидозом. Исследователи обработали эту микробную смесь антибиотиком колистином, который очень эффективно убивает Pseudomonas aeruginosa. Но когда наряду с Pseudomonas aeruginosa присутствовали другие патогены, антибиотик не работал.

"Мы были удивлены, обнаружив, что антибиотик, который, как мы знаем, должен эффективно очищать мокроту от Pseudomonas, просто не работал в нашей лабораторной модели, когда присутствовали другие бактерии", - говорит О'Брайен. Тот же эффект наблюдался, когда микробная смесь обрабатывалась фузидиевой кислотой - антибиотиком, направленным против Staphylococcus aureus, и флуконазолом - антибиотиком, направленным против Candida albicans. Исследователи обнаружили, что для уничтожения бактерий при полимикробной инфекции требовались значительно более высокие дозы каждого антибиотика, чем при отсутствии других возбудителей.

"Все три видоспецифичных антибиотика были менее эффективны против своей цели, когда три патогена присутствовали вместе", - отмечает О'Брайен.

Было установлено, что снижение антимикробной эффективности имеет как ненаследственные (физиологические), так и наследственные (генетические) компоненты. Полногеномное секвенирование устойчивых к колистину изолятов P. aeruginosa выявило однонуклеотидные полиморфизмы и делеции в генах, кодирующих биосинтез липополисахарида (ЛПС), что указывало на наличие ранее не описанного механизма резистентности к колистину. Впоследствии это было подтверждено дальнейшими генетическими анализами. Изучив генетический код Pseudomonas, в полимикробной смеси, исследователи смогли определить конкретные мутации, которые приводят к возникновению резистентности к антибиотикам. Было обнаружено, что мутации возникают чаще, когда присутствуют другие патогены. Сравнение с генетическим кодом 800 штаммов Pseudomonas со всего мира показало, что эти мутации возникали также у пациентов, инфицированных Pseudomonas и получавших лечение колистином.

"Наши результаты показывают, что полимикробная природа дыхательных путей при муковисцидозе, вероятно, оказывает значительное влияние на клинический ответ на антимикробную терапию.", - отметил О'Брайен.

В настоящее время антибиотики обычно проходят лабораторные испытания только против основного патогена, против которого они предназначены, чтобы определить наименьшую эффективную дозу. Но когда эта же доза используется для лечения инфекции у человека, она часто не работает, и данное исследование помогает объяснить, почему. Новая модельная система позволит тестировать эффективность потенциальных новых антибиотиков против полимикробной комбинации.

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

Читайте также: