Противовирусная терапия хронического гепатита С: современный взгляд на проблему uMEDp

Обновлено: 24.09.2022

Лечение хронического гепатита С (ХГС) – одна из самых обсуждаемых тем в гастроэнтерологии и гепатологии. Связано это с высоким удельным весом ХГС в структуре хронических заболеваний печени как в нашей стране, так и за рубежом. В последние годы в лечении данной нозологии достигнуты немалые успехи. В статье обсуждаются результаты современной противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с ХГС, особое внимание уделяется препаратам с прямым антивирусным действием (ингибиторы протеаз и полимераз).

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гепатит С, ингибиторы протеаз, полимераз, криоглобулины, сахар, инсулин, железо, Пегинтрон

Рис. 1. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в РФ в 2002–2009 гг. (на 100 тыс. населения) [19]

Рис. 5. Частота УВО при достижении БВО и РВО у пациентов с 1 генотипом HCV (n = 1019) при терапии ПЭГ-ИФН-α2b и рибавирином

Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты лечения гепатита С По данным ВОЗ, в 2007 г. число носителей вируса гепатита С в мире составляло около 180 млн человек (то есть 3% населения планеты). При этом ежегодно регистрировалось 3–4 млн новых случаев гепатита С. Можно предположить, что рост заболеваемости будет сохраняться на том же уровне, в первую очередь из-за отсутствия профилактических вакцин против HCV-инфекции. В подтверждение сказанному, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Рос­потребнадзора, в России за последние 10 лет наблюдается постоянная тенденция к повышению заболеваемости ХГС, уровень которой в 2009 г. составил почти 41 на 100 тыс. населения (рис. 1).

Кроме того, не вызывает сомнения факт, что ХГС является наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП), печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, основным показанием к ортотопической трансплантации печени (ОТП) в развитых странах [1]. Следует также помнить, что в 65–85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую.

В связи с вышеизложенным важное значение имеет прогноз заболеваемости на ближайшие десятилетия. Специалисты подсчитали, как будет прогрессировать частота HCV-ассоциированных заболеваний в США в течение 20 лет, начиная с 2009 г. (рис. 2). Было показано, что число больных с «продвинутой» стадией заболевания (выраженный фиброз/цирроз печени) к 2029 г. увеличится в 4 раза. Прогнозируется, что еще больше увеличится частота ГЦК и число ОТП по поводу HCV-инфекции, примерно так же вырастут и затраты на медицинское обеспечение данной категории пациентов. По-видимому, следует ожидать похожей динамики HCV-ассоциированных заболеваний и в нашей стране.

В последние годы достаточно часто обсуждаются вопросы фармакоэкономики ПВТ, которые, на наш взгляд, связаны с достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО).

На сегодняшний день имеются данные, что при наличии УВО вероятность авиремии в течение 5 лет превышает 99%, а достижение УВО может свидетельствовать о клиническом излечении больного ХГС [2].

С другой стороны, один из последних метаанализов, посвященных значению УВО, показал, что частота декомпенсации ЦП, развития ГЦК и смерти от заболеваний печени у больных ХГС с выраженным фиброзом в случаях терапевтической неудачи составляет около 2–3% в год, в то время как у пациентов, достигших УВО, относительный риск составил лишь 0,16–0,23% [3]. Приводятся также данные, что экономическая эффективность противовирусного лечения ХГC сопоставима с эффективностью таких широко проводимых лечебно-профилактических мероприятий, как лечение артериальной гипертонии, скрининг на рак молочной железы и колоректальный рак и т.д. (Wright J., Weinstein M., 1998).

Современные подходы к диагностике при ХГС

ХГС у большинства пациентов имеет мало- или бессимптомное течение, что требует точности при выполнении диагностических тестов у пациентов данной категории. Выполнение диагностического алгоритма необходимо не столько для установления полного диагноза с указанием стадии заболевания, уровня репликации, генотипа HCV, осложнений, сколько для представления так называемого портрета пациента, который позволяет правильно оценить показания и противопоказания для ПВТ, выявить благоприятные и неблагоприятные предикторы для достижения УВО, исключить или выявить сопутствующие заболевания, коррекция которых может потребоваться в процессе лечения, определить «базальный» уровень лабораторных показателей, мониторинг которых требуется при проведении ПВТ.

Необходимо, на наш взгляд, по-прежнему выделять группу пациентов, которые имеют один или несколько неблагоприятных предикторов (так называемая группа «трудных» пациентов), которые могут привести к неудачным результатам ПВТ.

1. Perz J., Armstrong G., Farrington L. et al. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. 2006. Vol. 45. P. 529–538.

3. Singal A.G., Volk M.L., Jensen D. et al. Достижение устойчивого вирусологического ответа приводит к снижению заболеваемости и смертности от болезней печени у больных гепатитом С // Клинич. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд-е. 2010. Т. 3. № 5. C. 283–292.

Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1-го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ [22–24].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1-м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбувиром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно [1, 5, 30, 31, 37]. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1-го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97% [30, 31]. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования [32, 33] у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24-й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения [32, 33].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов протеазы вируса гепатита С

Актуальность. По данным ЦНИИ эпидемиологии, за весь период официальной регистрации инфекции в РФ было выявлено суммарно более 500 тыс. больных хроническим гепатитом С (ХГС) и 1,8 млн. носителей вируса гепатита С, у большинства которых при углублённом обследовании подтверждается диагноз ХГС. Более половины больных имеют вирусный гепатит С (ВГС) генотипа 1, наиболее тяжело поддающийся лечению. Цель: фармакоэкономическая оценка применения телапревира и боцепревира в различных схемах тройной терапии (ТТ) больных ХГС, инфицированных, ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени или циррозом печени (ЦП) в стадии компенсации, ранее не получавших противовирусную терапию (ПВТ), а также у пациентов с рецидивом после предыдущего курса двойной терапии (ДТ). Методология. Был проведен фармакоэкономический анализ с использованием анализа эффективности затрат. Учитывались только прямые медицинские затраты на ПВТ. В качестве параметра эффективности использовалось количество пациентов, достигших УВО. Рассчитаны значения затрат на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в расчёте на 1 пациента, а также коэффициент приращения затрат. Результаты. ТТ с телапревиром является фармакоэкономически более выгодной по сравнению с ТТ с боцепревиром у больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени или ЦП в стадии компенсации, ранее не получавших ПВТ, а также у пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ. Стоимость достижения одного случая УВО ниже во всех изучаемых группах больных при применении ТТ с телапревиром, по сравнению с боцепревиром. Вывод: в реальной клинической практике данные фармакоэкономические преимущества будут выражаться в большем количестве вылеченных пациентов при условии фиксированного бюджета, а при требовании эффективно пролечить одинаковое количество пациентов — в меньшем бюджете на программы с ТТ с телапревиром, чем с боцепревиром.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 07.06.2018

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Качественная Клиническая Практика" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Для цитирования:

Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В. Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Качественная Клиническая Практика. 2013;(3):22-29.

Введение

Вирус гепатита С (ВГС) был открыт более двадцати лет назад. В настоящее время очевидны серьёзные проблемы, связанные с данной инфекцией: высокая частота формирования хронических форм (до 80%) [1], длительное бессимптомное течение, манифестация заболевания на поздних стадиях (цирроз печени (ЦП)) и ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2, 3]. ВГС является причиной приблизительно 40% случаев терминальных стадий ЦП, 60% случаев ГЦК и 30% трансплантации печени в развитых странах мира [4].

По данным ЦНИИ эпидемиологии, за весь период официальной регистрации инфекции в РФ было выявлено суммарно более 500 тыс. больных хроническим гепатитом С (ХГС) и 1,8 млн. носителей вируса гепатита С [5], у большинства которых при углублённом обследовании подтверждается диагноз ХГС. Более половины больных имеют ВГС генотипа 1, наиболее тяжело поддающийся лечению.

В недавно опубликованном исследовании бремени гепатита С (ГС) в РФ было показано, что экономический ущерб от заболевания в 2010 году составил более 48 млрд. руб., или 0,11% внутреннего валового продукта (ВВП). При этом большая часть медицинских затрат и социальных потерь связана с осложнениями ГС (декомпенсированный ЦП, ГЦК). Ежегодные прямые медицинские затраты в расчёте на больного существенно возрастают по мере прогрессирования заболевания — от 27 263 руб. на пациента с фиброзом 2–3 степени по классификации METAVIR до 210 292 руб. на пациента с декомпенсированным ЦП. Помимо медицинских затрат, государство несёт значительные потери по причине инвалидизации больных ЦП и ГЦК в исходе ХГС (выплаты социальных пособий по инвалидности) и недополученного ВВП, которые в 2010 г. составили в этой группе больных более 480 тыс. руб. на 1 человека [6].

В 2011 году Управлением по контролю над продуктами и лекарствами в США и Европейской службой по надзору в сфере лекарственных средств, а в РФ в течение последующих двух лет были одобрены и стали доступными для лечения ХГС, вызванного ВГС генотипа 1, в комбинации с пегилированными интерферонами и рибавирином два пероральных ингибитора протеазы ВГС NS3 / 4A – телапревир (Т) и боцепревир (Б). Уровни УВО при использовании обоих препаратов в тройной терапии (ТТ) существенно превосходят показатели двойной терапии (ДТ) и достигают в отдельных группах пациентов 95%, а в среднем составляют 70% [20–29]. На данный момент прямые сравнительные клинические исследования двух режимов ТТ отсутствуют.

В развитых странах мира комбинация пегилированного интерферона и рибавирина с ингибиторами протеазы ВГС является стандартом лечения больных ХГС, инфицированных, ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени и ЦП в стадии компенсации [30–32]. Российские рекомендации по лечению ХГС определяют этой группе пациентов незамедлительное начало ПВТ [33]. Первоочередной выбор именно этих категорий пациентов обусловлен нарастанием у них скорости развития тяжёлых поражений печени по сравнению с пациентами со стадиями фиброза F0-2 по METAVIR [34–37]. Своевременно начатое у них лечение позволит предотвратить развитие декомпенсированного ЦП и снизить риск развития ГЦК, что позволит сократить уровень инвалидности и преждевременной смертности у больных с ХГС.

Существование нескольких альтернативных подходов к терапии определяет необходимость всесторонней оценки каждого, в том числе, с экономической точки зрения, особенно при принятии решений в сфере общественного здравоохранения с целью эффективного использования бюджетных средств.

Цель исследования

Целью настоящего исследования была фармакоэкономическая оценка применения телапревира и боцепревира в различных схемах ТТ больных ХГС, инфицированных, ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) или ЦП в стадии компенсации (класс А по Чайлду–Пью), ранее не получавших ПВТ, а также у пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ.

Материалы и методы исследования

Схемы терапии и оценка эффективности. В данном разделе будут подробно описаны сравниваемые схемы ТТ с применением телапревира и боцепревира раздельно для больных с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) (далее – пациенты с F3) и ЦП в стадии компенсации (класс А по Чайлду–Пью) (далее – пациенты с F4). Все характеристики схем терапии, их эффективности, а, где необходимо, допущения для пациентов, ранее не получавших терапию, для схем ТТ с применением телапревира основаны на результатах исследований ADVANCE [22], ILLUMINATE [38], а для схем ТТ с применением боцепревира – на результатах исследования SPRINT-2 [27]. Аналогичные характеристики для пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ для схем ТТ с применением телапревира основаны на результатах исследования REALIZE [25], а для схем ТТ с применением боцепревира – на результатах исследования RESPOND-2 [28]. Также для всех схем принимались во внимание данные Европейской службы по надзору в сфере лекарственных средств [31, 32]. В случаях, где это было возможно, использованы данные исследований непосредственно характеризующие выбранные группы. В остальных случаях сделаны допущения о применимости характеристик всей популяции больных в исследованиях к выбранным субпопуляциям пациентов.

Пациенты с F3. В табл. 1 представлены схемы терапии у пациентов, ранее не получавших ПВТ, и пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ.

Таблица 1. Пациенты с F3. Схемы терапии и их эффективность

EA201071315A1 - Ингибиторы протеазы вируса гепатита с - Google Patents

Links

  • Espacenet
  • Global Dossier
  • Discuss
  • 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title 1
  • 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 title 1
  • 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title 1
  • 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract 1
  • 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
  • 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1

Classifications

    • C — CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07 — ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K — PEPTIDES
    • C07K5/00 — Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04 — Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08 — Tripeptides
    • C07K5/0802 — Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804 — Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00 — Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16 — Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00 — Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12 — Antivirals
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00 — Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12 — Antivirals
    • A61P31/14 — Antivirals for RNA viruses
    • C — CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07 — ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D — HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00 — Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02 — Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04 — Ortho-condensed systems
    • C — CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07 — ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D — HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00 — Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C — CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07 — ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K — PEPTIDES
    • C07K5/00 — Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04 — Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08 — Tripeptides
    • C07K5/0802 — Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804 — Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081 — Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser

    Abstract

    Это изобретение относится к макроциклическим соединениям формулы (I) или (II), представленным в подробном описании. Эти соединения можно использовать для лечения инфекции вирусного гепатита С.

    Ингибиторы протеазы и ингибиторы полимеразы в лечении хронического гепатита С.

    Ингибиторы протеазы и ингибиторы полимеразы в лечении хронического гепатита С.

    В настоящее время изучается целый ряд препаратов с различным механизмом действия( иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулы интерферонов, ингибиторы репликации вируса и блокирующие проникновение вируса в клетку). Наибольший интерес сейчас представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса, прежде всего, ингибиторы протеазы и полимеразы вируса.

    Полагают, что ингибиторы протеазы NS3/4 блокируют расщепление вирусного белка на различные структурные компоненты, а ингибиторы полимеразы NS5B нарушают процессы размножения вирусной РНК, что способствует уничтожению вируса.

    Ингибиторы протеазы

    Телапревир . В США подведены итоги двух крупных исследований эффективности телапревира в различных дозах и сочетаниях с пегилированным интерфероном альфа - 2а (пегасис) и рибавирином (копегус) у не леченных ранее больных, инфицированных 1 генотипом HCV. В группе больных, получавших телапревир в течение 12 недель в дополнение к пегасису и копегусу в течение 48 недель и 24 недель, стойкий вирусологический ответ был достоверно выше (67% и 61%), чем при стандартной терапии пегасисом и копегусом в течение 48 недель (41%). Кроме того рассматривается вопрос сокращения лечения больных с генотипом 1 с 48 недель до 24 недель.

    Особый интерес представляют больные гепатитом С, с генотипом 1, у которых развился рецидив заболевания после проведенной ранее терапии пегасисом и копегусом. Проведение тройной терапии (телапревир в течение 12 недель+пегасис+ копегус (24 недель)) позволило добиться стойкого вирусологического ответа (51%), по сравнению с повторной терапией пегасисом и копегусом (14%). Причем укороченный курс, в течение 24 нед, из корорых 12 недель была использована тройная терапия, незначительно уступал по эффективности стандартному 48 недельному курсу, из которых тройная терапия применялась 24 недели (51% и 53%) соответственно.

    Результаты лечения были значительно ниже в той группе больных, где ранее не отмечалось ответа на лечение, т.е. вирус не исчезал во время терапии. При повторной терапии в течение 24 недель, из которых первые 12 недель применялась тройная терапия стойкий вирусологический ответ отмечался в 39 % случаев, по сравнению с повторной терапией пегасисом +копегусом в течение 48 недель, при которой стойкий ответ был у 9%.

    Однако множество нежелательных явлений при приеме телапревира : тошнота, рвота, анемия обуславливают преждевременное прекращение лечения (10%).

    Боцепревир, ванипревир и еще ряд препаратов проходят клинические испытания.

    Ингибиторы полимеразы

    R7128 – наиболее изученный к настоящему времени нуклеозидный аналог в лечении хронического гепатита С. Применение препарата в составе комбинированной терапии с ПЕГ-ИНФ альфа-2а (пегасис) и рибавирином (копегус) у больных ранее не ответивших на лечение, ассоциировалось с достижением стойкого ответа в 85-90% случаев.

    В настоящее время проходят исследования комбинации ингибитора полимеразы и ингибитора протеазы у больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 1. В течение 14 дней комбинированной терапии у первичных больных уровень виремии снизился и у 63% наблюдался неопределяемый уровень вирусной нагрузки. У больных без какого-либо ответа на предыдущую терапию неопределяемый уровень наблюдался в 25% случаев. При этом не было отмечено серьезных нежелательных явлений.

    В течение 5-10 лет мы ожидаем существенного прогресса в лечении хронического гепатита С, связанного с внедрением в клиническую практику нового класса препаратов, которые напрямую подавляют репликацию вируса и действуют на определенные его мишени. В ближайшей перспективе эти препараты будут использоваться с пегилированными интерферонами и рибавирином. При этом в большинстве клинических исследований новые противовирусные препараты применяются вместе с ПЕГ-ИНФ альфа-2а (пегасисом).

    Совершенствование противовирусной терапии хронического гепатита С с использованием нового класса препаратов позволит повысить эффективность лечения, возможно, снизит его продолжительность, а в перспективе улучшит возможности лечения ряда больных, у которых применение интерферона альфа сопряжено с высоким риском развития осложнений ( пациенты с декомпенсированным циррозом печени, после трансплантации печени и других органов, с аутоиммунными нарушениями). Главными вопросами, связанными с применением препаратов с прямым противовирусным действием, являются профиль их безопасности и переносимость, риск развития резистентных штаммов вируса и увеличение стоимости лечения.

    Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
    При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

    Читайте также: