СТРОЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСОВ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Обновлено: 05.10.2022

Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae, обладает способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 способны инфицировать урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов.

Основной мишенью для ВПЧ, представителя группы мукозотропных вирусов является эпителиальная выстилка аногенитальной области. ВПЧ обнаруживают на коже, слизистой оболочке полости рта, на конъюнктиве, в пищеводе, бронхах, мочевом пузыре.

ВПЧ является причиной разрастания клеток эпителия в виде бородавок, реже в виде обширных образований (кондилом). ВПЧ относят к высококонтагиозным вирусам с инкубационным периодом от 3 4 недель до 8 месяцев, (в среднем 3 месяца) [1,2,3]. ВПЧ имеет диаметр приблизительно 45 55 нм, состоит из 72 капсомеров и не имеет внешней оболочки. Вирус сохраняется при температуре 50 С ° в течение 30 минут, устойчив к эфирам и спиртам.

В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов.

Вирионы ВПЧ сферической формы, капсид с кубическим типом симметрии, построен из 72 капсомеров. Геном ВПЧ представлен циклически замкнутой двухнитевой ДНК с молекулярной массой 3 – 5 мД, размером 8 000 пар нуклеотидов.

Изолированная ДНК обладает инфекционными и трансформирующимися свойствами. Геном ВПЧ разделен на 3 функционально активных региона: Long control region (LCR), early (E), late (L).

Область LCR участвует в регуляции транскрипции вирусных генов [4]. Регион Е включает ранние гены (Е 6, Е 7, Е 1, Е 2, Е 4, Е 5), кодирующие ранние белки. Поздние гены (L l, L 2) кодируют структурные белки вириона.

Три ранних гена (Е 1, Е 2, Е 4) контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е–2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области LCR. Гены Е 5, Е 6, Е 7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток [5]. Гены E6 и E7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.

Считается, что ВПЧ высокой степени онкогенного риска кодируют синтез капсидных белков Е6 и Е7, которые участвуют в злокачественной трансформации. Взаимодействия Е6/p53 и Е7/Rv1 приводят к сбою клеточного цикла с потерей контроля над репарацией ДНК и репликацией [5]. Таким образом, полиморфизм гена кодирующего р53, является генетической предрасположенностью для активного развития ВПЧ с малигнизацией клетки [6,7].

В составе вириона присутствуют два слоя структурных белков, обозначаемых буквой Е. Внутренние белки, соединенные с ДНК, являются клеточными гистонами, а капсидные белки – типоспецифическими антигенами [6]. Репродукция ВПЧ происходит в ядрах клеток, где вирусная ДНК присутствует в виде эписомы. Это первая особенность, отличающая ВПЧ от других онкогенных ДНК–содержащих вирусов (вирус гепатита В – семейство паднавирусов и вирус Эпштейна – Барра – семейство герпесвирусов), которые могут встраивать свой геном в ДНК трансформированной клетки.

Вторая особенность заключается в том, что состояние клетки хозяина регулирует экспрессию вирусного генома.

Однако, вирусный ген, ответственный за репликацию клеточной ДНК, также может транскрибироваться, в результате клетка хозяина снова и снова делиться вместе с ВПЧ, что приводит к продуктивному типу воспаления. ВПЧ инфицирует клетки эпителия, вызывая появление кожных бородавок и папиллом слизистой оболочки мочеполовых, дыхательных путей и пищеварительного тракта [6,7].

Использование современных алгоритмов диагностики и широкое внедрение молекулярно– биологических методов позволило обнаружить десятки типов папилломавирусов, отличающихся по эпидемиологической роли. В настоящее время выявлено более 70 типов ВПЧ, специфичных по тропности к различным тканям [8,9].

По классификации вирусов, принятой на 7 Международном Конгрессе по таксономии, папилломавирус образует семейство – Papillomaviridae. Семейство Papillomaviridae включает следующие роды: Alphapapillomavirus, Beta–papillomavirus, Gammapapillomavirus, Deltapapillomavirus, Epsilonpapil– lomavirus, Zetapapillomavirus, Etapapillomavirus, Thetapapillomavirus, Iotapapillomavirus, Kappapapillomavirus, Lambdapapillomavirus, Mupapil–lomavirus, Nupapillomavirus, Xipapillomavirus, Omikronpapillomavirus, Pipapillomavirus.

Alphapapillomavirus (HPV–2, HPV–3, HPV–6, HPV–7, HPV–10, HPV–13, HPV–16, HPV–18, HPV–26, HPV–28, HPV–32, HPV–33, HPV–34, HPV–40, HPV–42, HPV–45, HPV–52, HPV–53, HPV–54, HPV–55, HPV– 57, HPV–61, HPV–66, HPV–67, HPV–68, HPV–69, HPV–71, HPV–77, HPV–81, HPV–84, HPV–cand85, HPV–

cand86, HPV–cand89, HPV–cand90, HPV–cand91,HPV–94, PCPV–1, RhPV–1) Члены этого рода наиболее часто поражают слизистую лица и аногенитальной области. Для некоторых типов (ВПЧ 2, 10) более характерны кожные поражения.

Betapapillomavirus (HPV–4, HPV–5, HPV–9, HPV–12, HPV–14D, HPV–17, HPV–20, HPV–23, HPV– 25, HPV–38, HPV–47, HPV–48, HPV–49, HPV–50, HPV–60, HPV–65, HPV–75 HPV–88, HPV–cand92, HPV–

cand96, BPV–1, BPV–2, DPV, OvPV–1, OvPV–2). Члены этого рода наиболее часто поражают кожные покровы. Для инфекции характерно скрытое течение и активация при развитии иммунодефицита. ВПЧ 9, 49 типов связан с веруциформной эпидермодисплазией.

Epsilonpapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –5). Инфекция вызывает кожные папилломы у рогатого скота.

Zetapapillomavirus (EcPV (Equus caballus papillomavirus) 1, EcPV). Инфекция вызывает кожные поражения у лошадей.

Etapapillomavirus (FcPV (Fringilla coelebs papillomavirus), ChPV (Chaffinch papillomavirus)).

Инфекция вызывает кожные поражения у птиц.

Thetapapillomavirus (PePV (Psittacus erithacus timneh papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у птиц.

Iotapapillomavirus (MNPV (Mastomys natalensis papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у грызунов.

Kappapapillomavirus (CRPV (Cottontail rabbit papillomavirus), ROPV (Rabbit oral papillomavirus)).

Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у кроликов.

Lambdapapillomavirus (COPV (Canine oral papillomavirus), FDPV (Felis domesticus papillomavirus)).

Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у собак и котов.

Mupapillomavirus (HPV–1, HPV–63). Инфекция вызывает кожные поражения у человека.

Nupapillomavirus (HPV–41). Инфекция вызывает злокачественные поражения кожи и мягких тканей у человека.

Xipapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –3, BPV–4, BPV–6). Инфекция вызывает истинные папилломы кожи и слизистой оболочки крупного рогатого скота.

OmikronPapillomavirus (PsPV (Phocoena spinipinnis papillomavi–rus)). Инфекция вызывает половые бородавки у животных семейства китовых.

Pipapillomavirus (HaOPV Hamster oral papillomavirus). Инфекция вызывает поражения слизистых у хомяков. На сегодняшний день идентифицировано более 300 новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию [10].

Условно все известные типы папилломавирусов можно разбить на следующие основные группы:

Неонкогенные папилломавирусы (HPV 1,2,3,5);

Онкогенные папилломавирусы низкого онкогенного риска (в основном HPV 6,11,42,43,44);

Онкогенные папилломавирусы среднего онкогенного риска (HPV 31, 33, 35, 51, 52, 58);

Онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (HPV 16,18, 39,45, 56,59 и 68).

Рак шейки матки

Во всем мире рак шейки матки является четвертым по распространенности видом рака среди женщин; по оценкам, в 2020 г. произошло 604 000 новых случаев заболевания. Примерно 90% от произошедших в 2020 г. 342 000 случаев смерти от рака шейки матки имело место в странах с низким и средним уровнем дохода. Вероятность заболевания раком шейки матки у женщин с ВИЧ-инфекцией в шесть раз выше, чем у женщин, не инфицированных ВИЧ, и, согласно оценкам, c ВИЧ связано 5% всех случаев заболевания раком шейки матки (2). Кроме того, во всех регионах мира роль ВИЧ в развитии рака шейки матки выше среди женщин более молодого возраста.

В странах с высоким уровнем дохода имеются программы, в рамках которых осуществляются вакцинация против ВПЧ среди девочек и регулярный скрининг и назначение необходимого лечения среди женщин. Скрининг позволяет выявлять предраковые поражения на стадиях, когда их можно легко лечить.

В странах с низким и средним уровнем дохода такие профилактические меры менее доступны, и рак шейки матки часто выявляется лишь на поздних стадиях, когда развиваются симптомы. Ограниченно доступными могут быть также услуги по лечению раковых поражений (например, хирургическая операция, лучевая терапия и химиотерапия), что приводит к более высокой смертности от рака шейки матки в этих странах.

Высокую глобальную смертность от рака шейки матки (стандартизированный по возрасту показатель: 13,3/100 000 в 2020 г.) можно снизить путем принятия ряда эффективных мер в различных возрастных группах.

ВПЧ и рак шейки матки

Подавляющее большинство (более 95%) случаев рака шейки матки вызваны вирусом папилломы человека (ВПЧ).

ВПЧ является наиболее распространенной вирусной инфекцией половых путей. Им в какой-то момент жизни заражается большинство сексуально активных женщин и мужчин, иногда неоднократно. У более 90% зараженных инфекция впоследствии исчезает.

Рак шейки матки – наиболее распространенное из обусловленных ВПЧ заболеваний. Почти все случаи развития рака шейки матки объясняются заражением ВПЧ.

Хотя в большинстве случаев заражение ВПЧ проходит само собой, а предраковые поражения самопроизвольно излечиваются, все женщины подвержены риску перехода инфекции в хроническую форму и прогрессирования предраковых поражений в инвазивный рак шейки матки.

У женщин с нормальным иммунитетом рак шейки матки может развиваться в течение 15–20 лет. Однако при нарушениях иммунной системы, например у женщин с нелеченой ВИЧ-инфекцией, этот процесс может занять всего
5–10 лет.

Комплексный подход к борьбе с раком шейки матки

В Глобальной стратегии по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения, принятой Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2020 г., рекомендуется применять комплексный подход к профилактике рака шейки матки и борьбе с ним. Рекомендуемый комплекс мер включает мероприятия, охватывающие весь жизненный цикл.

Подход к борьбе с раком шейки матки, охватывающий весь жизненный цикл

  • Вакцинация против ВПЧ
  • Санитарное просвещение и предупреждения в отношении употребления табака
  • Половое воспитание с учетом возраста и культуры
  • Мужское обрезание
  • Скрининг с помощью высокоэффективного теста, эквивалентного или превосходящего тест на ВПЧ
  • Немедленное или как можно более быстрое назначение лечения предраковых поражений после получения положительного результата молекулярного теста на ВПЧ
  • Хирургическая операция
  • Лучевая терапия
  • Химиотерапия
  • Паллиативная помощь

Профилактика рака шейки матки должна вестись на основе междисциплинарного полхода и включать такие компоненты, как информирование населения, социальная мобилизация, вакцинация, скрининг, лечение и паллиативная помощь.

Вакцинация против ВПЧ

В настоящее время имеются четыре преквалифицированные ВОЗ вакцины, все из которых защищают от ВПЧ типов 16 и 18, которые, как известно, вызывают как минимум 70% раковых заболеваний шейки матки. Девятивалентная вакцина защищает еще от пяти канцерогенных типов ВПЧ, вызывающих еще 20% раковых заболеваний шейки матки. Две из этих вакцин защищают также от ВПЧ типов 6 и 11, приводящих к развитию аногенитальных кондилом.

Результаты клинических испытаний и пост-маркетингового наблюдения свидетельствуют о том, что вакцины против ВПЧ позволяют безопасно и эффективно предупреждать ВПЧ-инфекции, серьезные предраковые поражения и инвазивный рак (3).

Вакцины против ВПЧ наиболее эффективны, если вводятся до заражения ВПЧ. Поэтому в целях профилактики рака шейки матки ВОЗ рекомендует проводить вакцинацию девочек в возрасте от 9 до 14 лет, когда большинство из них еще не начали половую жизнь. В некоторых странах начата вакцинация мальчиков, поскольку она предупреждает развитие связанных с ВПЧ видов рака у мужчин.

Вакцинация против ВПЧ не заменяет скрининг на рак шейки матки. В странах, где предусмотрена вакцинация против ВПЧ, для сокращения заболеваемости и смертности в связи с раком шейки матки необходимо проводить программы общепопуляционного скрининга, позволяющие выявлять и лечить предраковые состояния и рак шейки матки.

Скрининг и лечение предраковых поражений шейки матки

Скрининг

Скрининг на рак шейки матки включает тестирование на ВПЧ-инфекцию для выявления предраковых состояний с последующим назначением соответствующего лечения. Тестирование проводится среди женщин, не имеющих симптомов и чувствующих себя совершенно здоровыми. Если скрининг выявляет ВПЧ-инфекцию или предраковые поражения, их можно легко лечить и тем самым предотвратить развитие рака. Скрининг может также выявить рак на ранней стадии, когда существует высокая вероятность излечения.

В настоящее время в обновленном руководстве ВОЗ странам рекомендуется использовать для цервикального скрининга тесты на ВПЧ, в частности:

  • тесты на ДНК ВПЧ, позволяющие выявлять высокоопасные штаммы ВПЧ, вызывающие почти все виды рака шейки матки;
  • тесты на мРНК ВПЧ, позволяющие выявлять ВПЧ-инфекции, приводящие к появлению атипичных клеток.

Тесты на ВПЧ, в отличие от визуального обследования, позволяют получить объективный результат. Они зарекомендовали себя простотой использования, возможностью выявления большего числа предраковых и раковых состояний и спасения большего числа жизней. Их применение также более экономически оправдано по сравнению с визуальными методами обследования или цитологией (мазок Папаниколау).

В общей популяции женщин скрининг должен проводиться с использованием валидированного теста на ВПЧ начиная с 30-летнего возраста с интервалом каждые 5–10 лет; среди женщин с ВИЧ-инфекцией его следует проводить начиная с 25-летнего возраста. Кроме того, скрининг среди ВИЧ‑инфицированных женщин должен проводиться чаще, каждые 3–5 лет.

Для проведения цитологии и теста на ВПЧ медицинским персоналом применяются аналогичные процедуры взятия цервикального образца. ВОЗ допускает возможность самостоятельного взятия образцов пациенткой при проведении теста на ДНК (но не мРНК) ВПЧ. Для уверенного выполнения данной процедуры женщинам должна оказываться надлежащая поддержка.

Скрининг должен быть увязан с лечением и ведением пациентов с положительными результатами скрининга. ВИЧ-положительным женщинам в условиях нехватки ресурсов лечение может назначаться без подтверждающей диагностики. При этом лечение ВИЧ-положительных женщин можно начинать только после получения положительного на ВПЧ результата теста (например, визуального обследования с использованием уксусной кислоты).

Лечение предраковых положений

В случае необходимости лечения предраковых поражений и соответствия пациентки критериям лечения рекомендуется проводить удаление пораженных тканей методом криотерапии или термоабляции. Оба метода лечения эффективны и безопасны и могут выполняться в амбулаторных условиях.

Лечение инвазивного рака шейки матки

Женщин с симптомами, позволяющими предполагать рак шейки матки, необходимо направлять в соответствующие медицинские учреждения для дальнейшего обследования, диагностики и лечения.

Симптомы ранней стадии рака шейки матки могут включать:

  • нерегулярные кровянистые выделения или небольшие кровотечения в период между менструациями у женщин репродуктивного возраста;
  • кровянистые выделения или кровотечения в постклимактерический период;
  • кровотечения после полового акта; и
  • обильные влагалищные выделения, иногда с неприятным запахом.

По мере развития рака шейки матки могут появляться более серьезные симптомы, включая:

  • постоянные боли в области спины, ноги и/или таза;
  • потеря веса, усталость, потеря аппетита;
  • выделения с неприятным запахом и неприятные ощущения во влагалище; и
  • отек ноги или обеих нижних конечностей.

На более поздних стадиях могут возникать другие тяжелые симптомы в зависимости от того, на какие органы распространился рак.

Диагноз рака шейки матки должен ставиться на основе результатов гистопатологического исследования. Определение стадии проводится на основе размера опухоли и распространения болезни в пределах таза и на удаленные органы. План лечения зависит от стадии болезни и включает хирургическую операцию, лучевую терапию и химиотерапию. Паллиативная помощь также является важным элементом ведения онкологических пациентов, позволяющим облегчать чрезмерную боль и страдания.

Деятельность ВОЗ

Всемирная ассамблея здравоохранения приняла глобальную стратегию по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения. Элиминация рака шейки матки была определена как достижение порогового значения, составляющего менее 4 случаев заболевания раком шейки матки на 100 000 женщин в год. В целях достижения этого порогового значения к концу XXI века ВОЗ наметила целевые показатели
«90–70–90», которые должны быть обеспечены к 2030 г. и стабильно поддерживаться впоследствии (WHA73.2) (4):

  • 90% девочек к 15 годам должны быть в полной мере вакцинированы против ВПЧ;
  • 70% женщин должны пройти скрининг на основе высокоэффективного теста в возрасте 35 лет и затем в возрасте 45 лет; и
  • 90% женщин с выявленной болезнью шейки матки должны получать лечение (обеспечить лечение для 90% женщин с предраком; обеспечить ведение 90% женщин с инвазивным раком).

ВОЗ разработала руководство и инструментарий по профилактике рака шейки матки и борьбе с ним путем вакцинации, скрининга и лечения, а также терапии инвазивного рака. ВОЗ сотрудничает со странами и партнерами в разработке и осуществлении всеобъемлющих программ в соответствии с глобальной стратегией.

Библиография

(1) Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021:71:209–49. doi:10.3322/caac.21660.

(3) Lei et al. (2020) HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer.
N Engl J Med 2020;383:1340-8. DOI: 10.1056/NEJMoa1917338

Биология вирусов папилломы человека

ВПЧ — мелкие ДНК-овые вирусы, характерная особенность которых заключается в способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и/или слизистых оболочек. Они относятся к семейству паповавирусов. ВПЧ не размножаются в культуре клеток, поэтому сведения о биологии вирусов получены с помощью молекулярно-генетических технологий и эпидемиологических исследований. Показано существование 100 типов, отличающихся по строению ДНК, 75 из них молекулярно клонированы и полностью секвенированы. Типирование ВПЧ основано не на антигенных различиях, а на ДНК-гомологии.

Среди 30 типов ВПЧ, которые поражают аногенитальную область, различают типы высокого и низкого онкогенного риска. В 93% случаев инвазивного рака аногениталий обнаруживают ВПЧ, при этом 50% из них - ВПЧ 16.

Установлен половой путь передачи ВПЧ-инфекции. Вследствие частого бессимптомного пребывания ВПЧ в организме инфицированные люди зачастую не знают, что они инфицированы. Недавно появившиеся генитальные бородавки более инфекционны, чем давно существующие.

Резкое снижение иммунитета, наблюдаемое при СПИДе, при лечении цитотоксическими препаратами, сопровождается реактивацией латентной папилломавирусной инфекции, что клинически проявляется в виде образования множественных папилломатозных разрастаний.

Как происходит репликация вируса, сборка вирусных частиц и их высвобождение из клетки считать полностью установленными еще нельзя.

Известны два способа репликации — постоянная репликация эписомного генома в базальном слое эпителия и вегетативная репликация в более дифференцированных клетках гранулярного слоя. Репликация эписомного генома происходит постоянно, но количество копий ДНК низкое. Вегетативная репликация происходит в ядрах клеток, где генерируется потомство. Высвобождение вирусных частиц происходит в результате дегенерации десквамированных клеток.

Вирус заражает самый нижний глубокий слой кожи или слизистой оболочки, происходит усиленное размножение клеток этого слоя, что и приводит к образованию разрастаний. Сам вирус в глубоких слоях не размножается, его интенсивное размножение происходит в поверхностных слоях — в чешуйчатых клетках, которые по мере оттеснения к поверхности перестают делиться и становятся более пригодными для размножения вируса.

Вирус папилломы человека в отличие от многих других вирусов, не растет в культуре клеток и не может быть получен в виде массы вирусных частиц — вирионов. Однако с помощью электронного микроскопа вирионы этого вируса обнаружены в пораженных тканях.

Вирус может быть найден также с помощью современных молекулярно-биологических методов, которые основаны на обнаружении дезоксирибонуклеиновой кислоты, являющейся геномом вируса. Нуклеиновые кислоты ДНК и РНК обладают способностью к гибридизации. С помощью нагревания или действия химических веществ ДНК из двухнитевой спирали переходит в однонитевую, но сохраняет способность достраивать вторую нить, комплементарную к существующей при наличии в реагирующей среде затравок (праймеров), которые определяют направление достройки второй нити, и химических веществ для построения ДНК. Процесс воссоздания второй нити по образцу одиночной нити или ее части называют молекулярной гибридизацией, а участок, который используют в гибридизации (участок ДНК или РНК), называют зондом.

Благодаря молекулярно-гибридизационным методам стало известно, что существует много типов папилломавирусов, 30 из них инфицируют половые органы и область заднего прохода. У женщин инфицируется и покрывается генитальными бородавками область преддверия влагалища, стенки влагалища, шейка матки, наружное отверстие уретры. У мужчин поражается головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. В родах папилломавирус передается новорожденному ребенку.

В табл. 1 приведены типы ВПЧ, встречающиеся при различных заболеваниях.

По мере изучения ВПЧ гибридизационными методами выяснилось, что риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ВПЧ. Они были обозначены как вирусы высокого риска онкогенного заболевания. Это типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68. Перечень типов ВПЧ высокого онкогенного риска расширяется за счет уточнения строения ДНК и появления новых типов промежуточного риска.

Вирусами низкого риска остаются 5 типов ВПЧ — 6, И, 42, 43, 44. Отмечено, что 16 тип наиболее часто встречается в ткани плоскоклеточного рака шейки матки, а 18 тип — в ткани железистого рака — аденокарциномы. Установлено, что существуют дозазависимые отношения, т.е. при высоком содержании ДНК ВПЧ в материале, взятом из шеечного канала матки, риск опухоли или неоплазии более высок и наоборот. В табл. 2 сведены признаки, связанные с ВПЧ-инфекцией, обусловленной онкогенными и неонкогенными типами ВПЧ.

Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет. Однако и в старших группах в силу возрастных изменений иммунитета и гормональной функции, которые благоприятствуют многим факторам канцерогенеза, возможны проявления папилломавирусной инфекции и клеточная трансформация ракового характера.

Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек (Villiers E. М., 1989)

Вирус папилломы человека это микробиология

Из первичного очага на теле человека в другие места с возникновением новых очагов поражения

Через контакт кожи и слизистых оболочек с кожей рук инфицированного

Некоторые факторы риска, такие как молодой возраст, ранний возраст (≤15 лет) вступления в половую связь, сексуальная распущенность и иммуносупрессия, были последовательно связаны с ВПЧ-инфекцией [31, 32]. Риск возрастает с увеличением числа половых партнеров, а некоторые данные свидетельствуют о том, что онкогенные и неонкогенные типы по-разному чувствительны к числу партнеров среди хозяев [33].

Между тем некоторые другие факторы, такие как длительное использование гормональных контрацептивов, курение табака, низкий социально-экономический статус и плохое питание, с меньшей вероятностью связаны с ВПЧ-инфекцией [32]. J. Gargano и соавт. сообщают, что по сравнению с ранее опубликованными оценками у женщин [34] бремя генитального ВПЧ в США распределяется поровну между мужчинами и женщинами [12]. В частности, инфицирование ВПЧ полового члена любым из 37 генотипов ВПЧ (т.е. ВПЧ высокого риска и/или ВПЧ низкого риска) обнаружено у 42,2% мужчин в возрасте 14–59 лет и у 42,5% женщин той же возрастной группы. Точно так же у 1 из 4 американцев (мужчины или женщины) выявляли генитальный ВПЧ на момент наблюдения — соответственно у 23,4 и 23,7% [34].

Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на гендерное сходство в общей распространенности ВПЧ, возрастная структура распространенности ВПЧ, описанная у американских мужчин и женщин, различна, особенно у самых молодых (14–24 года) и самых старых (40–59 лет) возрастных группах [35]. При этом недавняя сексуальная активность, измеренная по количеству половых партнеров за последние 12 мес, связана только с умеренным увеличением распространенности ВПЧ у мужчин.

Реинфекция от постоянного партнера из-за более низкой частоты сероконверсии или частой реактивации латентной инфекции все же остается правдоподобным объяснением. Кроме того, предполагается наличие различий в возрастном генитальном иммунном контроле ВПЧ у женщин по сравнению с мужчинами, что может способствовать более высокой распространенности ВПЧ среди мужчин в старшем возрасте [12].

J. Gargano и соавт. предоставили убедительные доказательства того, что ВПЧ является почти повсеместной инфекцией среди взрослого населения США и быстро приобретается после полового дебюта [12]. Различия в возрастных моделях распространенности ВПЧ поднимают новые интересные вопросы о возможных различиях в естественном анамнезе ВПЧ на протяжении всей жизни у мужчин и женщин и требуют медицинских вмешательств для дальнейшего снижения бремени ВПЧ, особенно у пожилых людей с высоким риском развития ВПЧ-ассоциированного рака. Но самое главное, что эти данные подкрепляют две важнейшие идеи общественного здравоохранения. Во-первых, ВПЧ является распространенным патогеном и инфицирование ВПЧ не должно приводить к неадекватной стигматизации. Это особенно важно, поскольку миллионам женщин после 30 лет рекомендуется проводить тестирование на ВПЧ в рамках рутинных программ скрининга РШМ [36]. Во-вторых, быстрый пик генитальной инфекции ВПЧ после полового дебюта как у мужчин, так и у женщин усиливает необходимость вакцинации подростков мальчиков и девочек до полового дебюта, чтобы максимально использовать преимущества высокоэффективной вакцины против ВПЧ [37].

В организме человека вирус поражает базальный слой эпителия, излюбленной является зона трансформации многослойного плоского эпителия в цилиндрический. В инфицированной клетке вирус существует в эписомальной форме (вне хромосом клетки), считаемой относительно доброкачественной формой, напротив, интегрированная в геном клетки форма считается злокачественной формой персистенции ВПЧ. Потенциал трансформации эпителия слизистой оболочки шейки матки у отдельных типов вируса позволяет разделять их на низко- и высококанцерогенные, а также на типы неустановленного канцерогенного риска. К первой группе традиционно относят 6, 11, 42, 43, 44 типы, чаще оказывающие продуктивное воздействие в виде аногенитальных бородавок [38]. Инфекция, связанная с ВПЧ низкого онкогенного риска, чаще имеет доброкачественное течение. Во вторую группу относят 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы ВПЧ, способные оказывать трансформирующее влияние на эпителий слизистой оболочки шейки матки и вызывать развитие цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН), которые далее могут прогрессировать в плоскоклеточную карциному и аденокарциному. Недавно открытые типы — 30, 34, 40, 53, 54, 55, 57, 61, 62, 64, 67, 69, 70, 72, 73, 80, 82 и др. считаются вирусами неуточненного канцерогенного риска [38—40].

Мишенью онкогенных типов вируса считают зону трансформации шейки матки, где чаще отмечаются предраковые изменения. Прогрессия от койлоцитарной атипии, связанной с ВПЧ-инфекцией, до РШМ обычно занимает около 10–40 лет, но иногда может протекать за 1–2 года. Варианты исходов ЦИН 1-й стадии (ЦИН-1), связанных с ВПЧ, включают: регрессию — 57%, персистенцию — 32%, прогрессию — 11% и развитие инвазивного рака — около 1% наблюдений. Однако при ЦИН-3 малигнизация отмечается уже более чем в 12%, а регрессия — в районе 32% наблюдений. Прогрессирование ЦИН зависит от типа вируса. Наибольшее значение для диспластических процессов, ассоциированных с ВПЧ инфекцией, имеют вирусы 16, 18, 31, 33 и 45 типов, наименьшее — 51 и 56 типы ВПЧ [39, 40].

Известно, что одним из наиболее частых и неприятных клинических проявлений, опосредованных ВПЧ, являются аногенитальные бородавки (в 90% случаев вызываемые 6 и 11 типами). Пик заболеваемости ПВИ приходится на возраст от 18 до 28 лет и не зависит от пола пациентов (рис. 3) [41].


Рис. 3. Заболеваемость аногенитальными бородавками по возрастным группам в разных странах [38].

Аногенитальные бородавки являются доброкачественными образованиями, вызываемыми ВПЧ различных типов. При видимых бородавках более чем в 90% случаев встречаются генотипы 6 и 11, реже — онкогенные ВПЧ 16 и 18 типов, при этом отмечаются субклинические поражения, ЦИН и рак вульвы, влагалища или прямой кишки [40, 42, 43]. В последние десятилетия отмечен рост заболеваемости ПВИ, показано, что у 2% сексуально-активных людей имеются клинически выраженные аногенитальные бородавки. ПЦР при этом выявляет значительно большее количество инфицированных ВПЧ [44, 45].

Способы лечения аногенитальных бородавок с быстрым терапевтическим эффектом, например хирургическое иссечение, лазерная вапоризация, электрокоагуляция и криотерапия, отличаются значительной стоимостью, болезненны и часто сопровождаются рецидивами (например, рецидив отмечен у 9–72% пациентов после лазерной абляции) [44]. Консервативные методы подразумевают использование подофиллина, ди- и трихлоруксусной кислот. Эти препараты наносятся многократно в условиях клиники, и при их применении отмечаются местные воспалительные реакции (эритема, эрозии и язвенные дефекты). К сожалению, ни один из указанных подходов не дает предсказуемого, длительного, комфортного удаления бородавок с невысоким процентом рецидивов [45, 46].

Важно понимать, что методы локальной деструкции очагов с клиническим и субклиническим проявлением ВПЧ воздействуют исключительно на участок ткани с клиническими проявлениями инфекции, но в окружающих тканях может остаться резервуар ВПЧ в латентном состоянии или в не диагностированном субклиническом варианте, который является базой дальнейшего прогрессирования заболевания [47].

Начало применения альфа-интерферона в схемах лечения аногенитальных бородавок дало надежду на появление метода путем активации иммунитета или специфического антивирусного действия устраняющего и вирус, и бородавки. Применение интерферона приводит к устранению бородавок у 36–62% без повреждения нижележащих слоев кожи, но требует повторных инъекций, сопровождается высокой частотой рецидивов генитальных бородавок, при этом имеет ряд системных нежелательных эффектов [48, 49].

Интересным подходом следует признать применение имихимода, модулятора иммунного ответа посредством активации TLR на поверхности дендритных клеток и усиления продукции интерферона. Итогом активации антиген-презентирующих клеток является Th1-клеточный иммунный ответ, способствующий элиминации ВПЧ [50].

Имихимод в виде крема (Кераворт) выпускается для самостоятельного применения, наносится на бородавки 3 раза в неделю (через день) перед сном (на 6–10 ч), а на утро область нанесения очищается водой и мягким мылом. Лечение продолжается до исчезновения бородавок, но не более 16 нед. При применении могут возникать локальные реакции в области нанесения, что связано с механизмом действия препарата в плане стимуляции местного интерфероногенеза. При необходимости можно сделать перерыв 2–3 дня и продолжить терапию.

Исследования имихимода продемонстрировали полное разрешение аногенитальных бородавок у 56% пациентов и значительное сокращение площади поверхности еще у большего количества пациентов, что сравнимо с результатами более агрессивной и раздражающей терапии [50—52]. Полное разрешение всех подвергнутых воздействию бородавок отмечено у 32–80% пациентов, получавших подофиллин; в 69–79% случаев при использовании криохирургии, и примерно у 80% пациентов, получавших ди- и трихлоруксусную кислоты [52—55]. Имихимод (Кераворт) характеризуется меньшим повреждением тканей и воспалением в месте нанесения и невысоким уровнем рецидивов: в 2–5 раз ниже, чем при использовании других методов лечения генитальных бородавок, что связано с активацией собственных защитных иммунологических механизмов пациента [56—58].

Около 70% пациентов отмечают легко переносимые местные проявления в ходе терапии [57]. Кераворт существенно дополняет существующий арсенал средств лечения аногенитальных бородавок. Перечисленные достоинства привели к включению имихимода в ряд российских и зарубежных клинических руководств по лечению ИППП для самостоятельной терапии [42, 58—60].

Согласно Европейскому курсу по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ, использование интерферонов, 5-фторурацила или подофиллина не рекомендуется в кабинете врача общей практики вследствие их низкой эффективности и токсичности. Альтернатива в виде комбинированной терапии (деструкция + имихимод) признана международным стандартом лечения аногенитальных бородавок. Использование системных иммуномодулирующих средств рекомендуется при рецидивирующем течении заболевания, при локализации процесса в интравагинальной, цервикальной, интраанальной и интрауретральной областях, при выявлении высокоонкогенных типов ВПЧ (16, 18). Кроме того, ВПЧ не чувствительны к противовирусным препаратам, которые применяются при других вирусных инфекциях, так как ДНК ВПЧ кодируют небольшое количество ферментов и они не имеют полимераз, киназ или протеаз, которые могли бы служить мишенями для существующих противовирусных средств [61].

Клинический случай 1

Пациентка М., 28 лет, обратилась на прием с жалобами на нестерпимый зуд в области наружных половых органов, планирует беременность. При осмотре визуализировано поражение кожи, носящее отграниченный характер: в аногенитальной области — остроконечные кондиломы (рис. 4, а). Начато лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 3 мес. После терапии полностью достигнут положительный клинический эффект (см. рис. 4, б, в).


Рис. 4. Пациентка М.

а — до; б — в процессе; в — после лечения.

Клинический случай 2

Пациент К., 35 лет, обратился на прием с жалобами на появление высыпаний в области наружных половых органов. Впервые заметил высыпания 3 мес назад. За последний месяц отмечает активное увеличение высыпаний в размере и появление новых, связывает с травмированием после бритья. При осмотре визуализировано поражение кожи отграниченного характера: в паховой области — остроконечные кондиломы (рис. 5, а). Начато лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 2 нед как подготовка перед проведением лазерного удаления генитальных кондилом (см. рис. 5, б). Проведена лазерная вапоризация генитальных кондилом полупроводниковым лазером Лахта Милон (см. рис. 5, в). Через 5 дней после лазерного удаления продолжено лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 2 мес (в качестве противорецидивной терапии). После терапии полностью достигнут клинический эффект.


Рис. 5. Пациент К.

Заключение

Таким образом, содержащий имихимод препарат Кераворт как иммуномодулятор с изученными механизмами действия, относящимися к активации врожденного иммунитета и формированию адаптивного иммунного ответа, и доказанными клиническими эффектами является средством патогенетической терапии в лечении ВПЧ-ассоциированной патологии аногенитальной области.

Авторы благодарят врача-дерматовенеролога, онколога Константина Ивановича Алферова (заведующий отделением дерматовенерологии в Клинике СМТ, Санкт-Петербург) за предоставленный клинический случай.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Гленмарк Импэкс».

Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека – одна из самых распространенных вирусных урогенитальных инфекций.

По разным данным, носителями ВПЧ является от 70 до 95% людей репродуктивного возраста.

ВПЧ считается пусковым фактором в развитии онкологических заболеваний. Как и многие опасные заболевания, он не вызывает жалоб, однако даже при отсутствии симптомов продолжает развиваться в организме.

В настоящее время известно более 200 типов вирусов папилломы человека. При этом доказано, что 29 из них обладают онкогенным потенциалом, вызывая рак шейки матки, влагалища, вульвы и заднего прохода, а около 35 - вызывают поражения покровного эпителия и слизистых оболочек половых органов (кондиломы, папилломы, папилломатоз гортани и др.).

Среди лиц, живущих активной половой жизнью, папилломавирусная инфекция с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин. Но у женщин она вызывает более серьезные последствия, будучи одной из причин развития рака шейки матки, который остается 2-ой по частоте и 3-ей по уровню смертности формой новообразований у женщин, а пик развития опухолей, по данным Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ), приходится на женщин в возрасте 35-39 лет.

По данным исследований, половина ВПЧ-инфицированных женщин имеют предраковые поражения шейки матки (дисплазии или CIN), заканчивающиеся в течение ближайших 4 лет развитием той или иной онкологической патологии генитальной сферы. В ряде случаев дисплазии и рак шейки матки возникают на визуально неизмененной шейке матки. Именно поэтому так важно регулярно (не реже одного раза в год) посещать своего врача-гинеколога с расширенным обследованием на наличие ВПЧ:

  • мазок на онкоцитологию или РАР-тест,
  • выявление и типирование ВПЧ, , .

Скрининг рака шейки матки мы настоятельно рекомендуем пройти каждой женщине, вне зависимости от возраста, ведь всегдасуществует риск заражения или активизации скрытой ВПЧ-инфекции с последующим развитием предраковых состояний и рака шейки матки.

В Центре планирования семьи «МЕДИКА» это можно сделать по одной из комплексных программ:

  • Инфекционный скрининг для женщин: "Будьте уверены в своем будущем"
  • Диагностика состояния шейки матки: "Гинекологическое экспресс-обследование"
  • Гинекологическое обследование: "Женское здоровье после 40"
  • Онкологический скрининг для женщин: "Убедитесь, что Вы здоровы!"

Факторы риска

Однако следует добавить, что согласно статистике, 21% носителей цервикального ВПЧ - женщины среднего возраста, живущие в многолетнем браке, а 80% всех зараженных имели в течение жизни не более 4 сексуальных партнеров.

Инфицирование ВПЧ половых органов, как и кожных покровов в целом, происходит при наличии микротравм (механической травматизации во время полового контакта, бактериальных микроповреждений при наличии инфекций, передаваемых половым путем и т.д.). ВПЧ имеет высокую контагиозность - заражение при однократном половом акте происходит примерно в 60% случаев.

Установить, когда именно пациент был инфицирован и как долго он живет с этим заболеванием, невозможно. Диагноз ВПЧ означает лишь то, что когда-то – возможно, даже много лет назад – у одного из партнеров был сексуальный контакт с зараженным человеком. Кроме того, было установлено, что с течением времени при развитии рака шейки матки выявление ВПЧ ухудшается, а активность опухоли возрастает.

В случае, если ВПЧ обнаружен у одного из партнеров, здоровье второго тоже находится под угрозой. Проходить диагностику и лечение в этом случае необходимо вместе – только так можно подавить активность вируса и избежать трагических последствий.


Елена Танчук

Наши специалисты - кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории, постоянные участники российских и зарубежных конгрессов и конференций с многолетним опытом работы. Мы используем только рекомендации ВОЗ, современные научно доказанные подходы и методики

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

Читайте также: